Policy Brief - Testeo genético de DPYD precio a fluoropirimidinas en cánceres sólidos: una política sanitaria para reducir la toxicidad grave en oncología

5 resultando en una intervención costo-efectiva e in- cluso costo-ahorradora en determinados escenarios (Henricks et al, 2019; Brooks et al, 2022; Chan et al, 2024; Glewis et al, 2025; CDA-AMC, 2025). 3. ANTECEDENTES Y ANÁLISIS DE POLÍTICA PÚBLICA Evidencia científica sobre farmacogenética de DPYD y toxicidad por fluoropirimidinas La toxicidad asociada a fluoropirimidinas constituye un problema relevante de seguridad en oncología clínica. El 5-FU y sus profármacos (capeci- tabina y tegafur) se metabolizan principalmente por la enzima DPD; cuando su actividad está reducida o ausente, se produce acumulación del fármaco y generación de metabolitos tóxicos, lo que puede derivar en toxicidad grave o fatal. En este contexto, entre un 10–30% de los pacientes desarrolla toxici- dad severa, reflejando el estrecho margen terapéu- tico de estos agentes (Amstutz et al., 2018; Chan et al. , 2024). Esta deficiencia se asocia principalmente a variantes en DPYD . Aunque se han descrito más de 100 varia- ciones (mutaciones o cambios en la secuencia del ADN), un número limitado explica la mayoría de los casos clínicamente relevantes (Donadio et al ., 2022) y se asocia a reducciones significativas de la activi- dad de DPD (hasta 50–68% en heterocigotos), incre- mentando la exposición sistémica a 5-FU y el riesgo de toxicidad (Amstutz et al., 2018). La identificación de estas variantes permite estratificar a los pacientes y ajustar la dosis, ya que los portadores presentan mayor riesgo de toxicidad grave (hasta 26% vs ~10% en no portadores) (Gómez-Zamora et al ., 2025). En consecuencia, el ajuste de dosis guiado por DPYD reduce significativamente la toxicidad sin compro- meter la eficacia, constituyendo uno de los ejemplos más sólidos de implementación clínica de la farma- cogenética en oncología (Amstutz et al., 2018; Ho et al. , 2025). Recomendaciones internacionales y evolución de la regulación En respuesta a la evidencia disponible, organizacio- nes internacionales han desarrollado guías clínicas para el uso seguro de fluoropirimidinas según el genotipo DPYD . El Clinical Pharmacogenetics Im- plementation Consortium (CPIC) recomienda ajustar la dosis en función del DPYD activity score, clasifi- cando a los pacientes en metabolizadores normales, intermedios y deficientes; en este contexto, se indi- ca evitar fluoropirimidinas en deficiencia completa y reducir la dosis con titulación en deficiencia par- cial (Amstutz et al ., 2018). De forma concordante, el Dutch Pharmacogenetics Working Group (DPWG) re- fuerza la necesidad de ajustar la dosificación basada en el genotipo para disminuir el riesgo de toxicidad (Lunenburg et al. , 2020). Un hito clave en la incorporación de esta estrategia en políticas sanitarias fue la recomenda- ción de la EMA en 2020, que establece la evaluación de deficiencia de DPD antes de iniciar fluorouraci- lo, capecitabina o tegafur, basada en evidencia de farmacovigilancia que vincula variantes DPYD con toxicidad grave (EMA, 2020). En línea con ello, la FDA ha actualizado el etiquetado de estos fárma- cos, destacando este riesgo y recomendando con- siderar o realizar pruebas genéticas previas (FDA, 2025). Como resultado, varios países europeos han integrado el test DPYD como estándar de cuidado; por ejemplo, el NHS del Reino Unido realiza rutina- riamente decenas de miles de pruebas anuales en pacientes candidatos a fluoropirimidinas (Chan et al. , 2024). En América del Norte, la adopción ha sido más gradual. Durante muchos años, las guías on- cológicas no recomendaron el testeo genético uni- versal. Sin embargo, esta situación ha comenzado a cambiar recientemente. En 2023, la National Com- prehensive Cancer Network (NCCN) actualizó sus guías para cáncer colorrectal y otros tumores gas- trointestinales, recomendando considerar el geno- tipado DPYD antes de iniciar tratamiento con fluo- ropirimidinas (Nelson & Hertz, 2025). Este cambio